Down-szűrés vérből – mennyire megbízható valójában?

2015-06-19 | Down-szűrés| Non-invazív

Ma már a Down-szűrés vérből is elvégezhető, a forgalmazók szerint kockázatmentesen és nagy pontossággal. A marketing és a valóság azonban kissé elcsúszott egymástól. Leginkább azoknak kell fenntartásokkal fogadniuk a vérteszt pozitív eredményét, akik az úgynevezett “alacsony kockázatú” csoportba tartoznak: 35 év alattiak és más szűrővizsgálatok nem mutattak náluk magas kockázatot. Ha a Down-szindrómánál is ritkább kromoszómaeltérést mutat a teszt (13-as vagy 18-as triszómiát), akkor még inkább.

Néhány évvel ezelőtt Magyarországon is megjelentek a Down-szűrésben az új generációs, anyai vérvizsgálaton alapuló tesztek (NIPT tesztek). A jelenleg kb. 200 000 Ft körüli áron, Nifty, Verifi, Tranquility vagy PrenaTest néven, magánúton elérhető teszt  a rendkívüli megbízhatóság és kockázatmentesség ígéretével robbant be a több milliárd dolláros piacra. A forgalmazók állítása szerint az anyai vérben keringő magzati szabad DNS elemzésével 99% fölötti bizonyossággal tudják megállapítani, ha számfeletti kromoszóma van jelen (Down-szindrómánál a 21-es kromoszóma triplázódik).

Miben túloz a marketingszöveg?

A kisebbik baj, hogy a forgalmazók állításaival ellentétben a tesztek nem a magzati DNS-t vizsgálják, hanem a méhlepényből (placenta) származó DNS-t. A placenta és a magzat genetikai állománya általában azonos, nagyon ritkán azonban előfordulhat lepényi mozaicizmus, amikor ez a génállomány eltérő: a méhlepény sejtjei triszómiásak, de a magzaté nem – vagy fordítva.

A nagyobbik baj, hogy a forgalmazók eltúlozzák a vértesztek megbízhatóságát.

Határozottan félrevezető azt állítani, hogy a vérteszt megbízhatósága az invazív vizsgálatokéhoz hasonló:

“A vizsgálatok igazolták, hogy a teszt 99% feletti pontossággal (az invazív vizsgálatokkal – a magzatvíz-mintavétellel vagy a magzatburokboholy-mintavétellel – azonos hatékonysággal) képes kimutatni az anya véréből a magzati triszómiákat” (innen)

Félrevezető a vérteszt utáni “további prenatális diagnosztikai vizsgálatok“-ról beszélni, mintha a vérteszt maga is diagnosztikai vizsgálat lenne.

Elképesztően félrevezető azt állítani, hogy egy vérteszt “hiba nélkül” képes kimutatni a kromoszómaeltéréseket, hogy a segítségével “megbizonyosodhatunk” és félrevezető azt sugallni, hogy ez az invazív vizsgálatok alternatívája.

Az új generációs vérteszt (angol rövidítéssel: NIPS) nem diagnosztikus teszt, hanem szűrőeljárás, azaz nem alkalmas diagnózis felállítására.

Majdnem biztos, de mégsem

A vértesztek forgalmazóinak oldalán 99% fölötti megbízhatóságról olvashatunk és az igaz is, hogy a tesztek több szempontból is 99% fölött teljesítenek. Hogyan lehetséges, hogy egy ilyen kimutatottan magas szenzitivitású és magas specificitású teszt nem ad megbízható felvilágosítást arról, hogy valóban van-e a magzatnál számbeli kromoszóma eltérés?

A magas szenzitivitás azt jelenti, hogy a kromoszóma eltéréssel rendelkező magzatok esetében a teszt eredménye nagy eséllyel pozitív lesz (valós pozitivitás). A magas specificitás pedig azt jelenti, hogy a tipikus génállományú magzatok eredménye nagy eséllyel negatív lesz (valós negativitás). Ez a “nagy esély” a vérteszteknél 99% fölötti, miért nem mondhatjuk mégsem, hogy a teszt eredménye “majdnem biztosan” mutatja a kromoszómaeltérés meglétét vagy hiányát?

Biostatisztikai illusztráció a specificitás és a szenzitivitás szemléltetésére

A valós pozitív és a valós negatív eredmények mellett jelentősége van annak is, hogy milyen arányban ad egy teszt pozitív eredményt genetikai eltérés nélkül (álpozitív eredmény) vagy negatív eredményt a genetikai eltérés ellenére (álnegatív eredmény). A vértesztek mutatói az álnegativitás szempontjából is nagyon jók, vagyis ha negatív eredményt adnak, valóban nagyon kicsi az esélye annak, hogy a magzatnál számbeli kromoszómaeltérés áll fenn (bár nem lehetetlen). Az álpozitivitással azonban már korántsem állnak ilyen jól.

Pozitív eredmény tipikus génállománynál

A tévesen megállapított genetikai eltérések aránya nem csak a teszt pontosságától függ, hanem attól is, hogy a keresett eltérés előfordulása mennyire gyakori. Jisun Lee blogjában szemléletes példával magyarázza el a nem is olyan könnyen érthető statisztikai háteret:

Tegyük fel, hogy van egy tesztünk, amely 95% pontossággal találja meg a vörös hajú magzatokat. Mennyi az esélye annak, hogy pozitív eredménynél a magzat valóban vörös hajú? Ehhez tudnunk kell, hogy egyébként hányan születnek vörös hajjal. Mondjuk, ha a vörös hajúak aránya 10%, és 200 várandóst vizsgálunk, akkor tudhatjuk, hogy közülük (átlagban) 20-nak a magzata lesz valóban vörös hajú. Egy 95%-os pontosságú teszt ezek közül megtalál 19-et és nem talál meg egyet. Eddig nagyon jól hangzik. A teszt azonban a maradék 180 magzat 5%-ánál tévesen fog pozitívan jelezni, vagyis 9 nem vörös hajú babát nyilvánít vörösnek. Így a pozitív teszteredménnyel rendelkezők 28 fős csoportja 19 valóban vörös hajú magzatból és 9 nem vörös hajúból áll. Ez azt jelenti, hogy pozitív teszteredmény esetén annak az esélye, hogy a keresett eltérés valóban fennáll, mindössze 68% (19:28) – és nem 95%.

Ha egy ilyen pontosságú teszttel egy olyan eltérést keresünk, amelynek előfordulási aránya nagyobb, az álpozitív eredmények aránya kisebb lesz. Egy 40%-os gyakoriságú eltérésnél 76 valós pozitív esetet találunk meg, 4-et nem. A maradék 120 babából 6 kap álpozitív eredményt, vagyis pozitív eredmény esetén 92% lesz az esélye annak, hogy az eltérés valóban fennáll.

Ha realisztikusabb kontextust keresünk, kiszámolhatjuk azt is, hogy ha egy 99,5%-os pontosságú teszttel a magyarországi, évi (mondjuk) százezer terhességet mind megvizsgálnánk, a 160 Down-szindrómás magzat közül megtalálhatnánk 159-et, és csak egy csusszanna át észrevétlenül. A maradék 99841-nek a fél százalékánál azonban hamisan kapnánk pozitív eredményt, ami 499 (!) magzatot jelentene. Még több hamis pozitív eredmény lenne a ritkább triszómiák esetén.

Minél ritkább eltérést keresünk, annál kisebb az esélye, hogy a pozitív eredmény valós eltérést jelez.

A vértesztek piacra dobását olyan vizsgálatok előzték meg, amelyeket nem a teljes populáción végeztek, hanem egy válogatott, “magasabb rizikójú” csoporton, ahol minden 8. magzat (12,5%) Down-szindrómás volt. Ilyen populáció a valóságban sehol sincs, a Down-szindróma előfordulása még a 45 éveseknél is csak 6% – és a kromoszóma triplázódások közül a Down-szindróma a leggyakoribb. Eredetileg a tesztet a “magasabb rizikójú” csoportba tartozó, 35 év fölöttieknek ajánlották, mivel körükben gyakoribb a kromoszómaeltérések előfordulása. Ma veszélytelensége miatt lényegében mindenkinek ajánlják.

De nem csak kitalált példák vannak. Egy 2013-ban ismertetett tanulmány (lásd még itt) 1228 várandós vizsgálatáról számol be. A várandósok 96,4%-ánál (1184 esetben) az ultrahang nem talált eltérést, közülük 1153 esetben végezték el a vértesztet. A vérteszt 5 várandósságnál mutatott pozitív eredményt, közülük azonban a valóságban csak egy magzat volt triszómiás, vagyis az álpozitív eredmények aránya ebben az “alacsony rizikójú” csoportban 80% volt. Az ultrahangvizsgálat alapján magasabb kockázatúnak ítélt 44 várandósság közül mindössze hárman vállalták a vértesztet: ketten pozitív eredményt kaptak Down-szindrómára, a harmadik negatív volt 13-as triszómiára (Patau-szindróma), azaz a magzat valóban fennálló 13-as triszómiáját a teszt nem mutatta ki.

A veszélytelen teszt veszélyei
A vértesztek a terhesség korai szakaszában, már a 10. héttől elvégezhetőek, és az eredmény is megérkezhet a 12. hét előtt, ami az orvosi ok nélkül (“válsághelyzet” esetén) és a legkevesebb egészségügyi és pszichés kockázattal elvégezhető abortusz határa. Mit tesz az a várandós, akinek egy 99,5 %-os, “az amniocentézissel megegyező pontosságú” teszt szerint “Down-kóros” a magzata (a legtöbb szűrő cég meglehetősen egyoldalú leírást ad arról, hogy ez mit jelent), vagy egyenesen az élettel összeegyeztethetetlen genetikai eltérése van? Vajon megvárja, hogy az amniocentézis megerősítse az egyébként is “biztos” eredményt, és a már érezhetően mozgó magzatától a terhesség félideje körül, nagyobb kockázatokkal váljon meg?

A tapasztalat azt mutatja, hogy nem minden esetben. Egy kaliforniai forgalmazó adatai szerint a pozitív eredményt kapott klienseik 6,2%-a (22 a 356-ból) diagnózist adó megerősítő vizsgálat nélkül szakíttatta meg a terhességét. A Stanford Egyetemen három olyan egészséges magzatot találtak, akiket pozitív vérteszt miatt abortáltak – egyikük esetében a diagnosztikus vizsgálat jelezte, hogy a magzatnak nincs kromoszómaeltérése, de a szülők jobban hittek a vérteszt pontosságában.

A vértesztek széles körű elterjedésének pozitív hatása, hogy csökkent a fölösleges invazív beavatkozások száma. Nem jó üzlet, ha cserébe emelkedik a fölösleges abortuszoké. Sokat segítene ebben, ha a forgalmazók nem sugallnának a valóságosnál nagyobb megbízhatóságot.